Khi Nội chiến Hoa Kỳ bắt đầu vào năm 1861, Foote đang chỉ huy Xưởng hải quân New York. Vào ngày 29 tháng 6 năm 1861 Foote được thăng chức đội trưởng. Từ năm 1861 đến 1862, Foote chỉ huy phi đội sông Mississippi với sự phân biệt, tổ chức và lãnh đạo đội tàu pháo trong nhiều trận chiến đầu tiên của Nhà hát Nội chiến Hoa Kỳ. Mặc dù Foote là một sĩ quan trong Hải quân Hoa Kỳ, Western Flotilla thuộc thẩm quyền của Quân đội Liên minh. Đầu tháng 2 năm 1862, hiện đang giữ cấp bậc sĩ quan cờ (tương đương với hàng hải hiện đại), ông hợp tác với Tướng Ulysses S. Grant chống lại Fort Henry trên sông Tennessee. Mặc dù gây thiệt hại nặng nề cho một trong những xạ thủ, Foote đã có thể nhanh chóng khuất phục pháo đài. Vài ngày sau Grant, với ba sư đoàn và Foote cùng với hạm đội tàu sắt của anh ta, cùng với sự hỗ trợ của Thuyền trưởng Ledeth Phelps và hạm đội tàu chiến gỗ của anh ta, di chuyển chống lại Fort Donelson trên sông Cumberland. Hy vọng cho sự lặp lại thành công tại Fort Henry, Tướng Grant đã thúc giục Foote tấn công các ắc quy sông của pháo đài. Tuy nhiên, súng của Fort Donelson được đặt tốt hơn súng của Fort Henry. Ba trong số các pháo hạm của Foote đã bị hư hại, bao gồm cả tàu vũ trụ, USS St. Louis. Bản thân Foote đã nhận một vết thương ở chân. Đối với dịch vụ của mình tại Forts Henry và Donelson, Foote đã nhận được lời cảm ơn của Quốc hội. Sau khi sửa chữa đội tàu của mình, Foote đã tham gia cùng với Tướng John Pope trong một chiến dịch chống lại Đảo Số Mười trên Sông Mississippi. Vào tháng 7 năm 1862, Foote đã nhận được một lời cảm ơn thứ hai của Quốc hội, lần này là cho các trận chiến của Fort Henry, Fort Donelson và Island Number Ten.

Sau đó vào năm 1862, Foote được thăng cấp đô đốc phía sau. Năm 1863, trên đường nắm quyền chỉ huy Phi đội phong tỏa Nam Đại Tây Dương, ông đột ngột qua đời, thọ 56 tuổi. Cái chết không kịp thời của ông ở New York đã gây chấn động cả nước. Ông được an táng tại Nghĩa trang Grove Street ở New Haven.